Hormone signalling and prostate cancer

Le cancer de la prostate représente une part importante et croissante des décès liés à une pathologie cancéreuse. Il s’agit avant tout d’un cancer hormono-dépendant et les androgènes jouent un rôle capital dans la cancérisation de la glande prostatique. Il semble toutefois que la signalisation soit toujours active dans ces cellules en échappement. Classiquement, l’action des androgènes mobilise un récepteur spécifique, le récepteur des androgènes, qui fonctionne comme un facteur de transcription inductible par son ligand. Dans les cellules prostatiques, son activité est contrôlée par une série d’interactions complexes faisant intervenir de nombreuses protéines co-régulatrices de même que des acteurs de voies de signalisation initiées par les facteurs de croissance.
Savoir comment le récepteur des androgènes (AR) peut maintenir une signalisation dans ces cellules est une clé pour comprendre la promotion tumorale mais aussi la phase d’échappement hormonal de la glande.

Une grande importance est attribuée à la surexpression et aux mutations de AR ainsi qu’à celles d’un nombre important de ses cofacteurs dans l’évolution tumorale de la prostate. Contrairement aux protéines de la famille p160 qui ont été, et sont toujours très largement étudiés ; le rôle des chaperonnes d’histones dans le remodelage de la chromatine associé à l’expression dépendante des récepteurs nucléaires n’a émergé que très récemment. Sur ce point, nos travaux originaux montrent que la chaperonne d’histone « Nucléophosmine » (NPM) est capable d’interagir avec AR et de contrôler son activité transcriptionnelle dans les cellules tumorales de prostate LNCaP. Ils montrent également que NPM est surexprimée dans les adénocarcinomes prostatiques. Des altérations fonctionnelles de NPM ont été répertoriées par d’autres équipes dans les leucémies et dans plusieurs types de tumeurs solides comme le cancer du colon et le cancer des ovaires.

Sur la base de ces résultats, la question de l’implication de la chaperonne NPM dans le développement et/ou l’échappement hormonal du cancer de la prostate est donc clairement posée. Pour y répondre, nous avons construit un projet qui décline en 4 points :
1- Quel est le statut (mutation ponctuelle ou duplication) du gène npm1 dans les tumeurs humaines ? Pour chaque patient analysé, le travail sera conduit en parallèle sur le tissu tumoral et sur sa contrepartie saine.
2- NPM est-elle une protéine à effet oncogène ? Ceci est conduit au niveau cellulaire par surexpression stable de NPM et in vivo, 1. par xénogreffe de ces lignées et 2. par transgenèse par  surexpression ciblée dans l’épithélium de prostate. Des lignées cellulaires prostatiques dérivées de ces animaux transgéniques seront développées pour faciliter la caractérisation, à un niveau moléculaire, des mécanismes altérés par la surexpression de NPM dans le compartiment épithélial.
3- Par quels mécanismes NPM contrôle-t-elle l’activité transcriptonnelle du récepteur des androgènes au niveau chromatinien ? Cette analyse mécanismes principalement réalisée par une approche de ChIP utilise les cellules tumorales LNCaP comme modèle.
4- Quels sont les domaines d’interaction NPM-AR qui permette de dessiner des peptides qui modulent la signalisation AR dans les cellules tumorales de prostate ? A terme, une vectorisation de ces peptides pourra être envisagée. Cette part du projet est étroitement conduite avec un partenaire chimiste.
Les analyses conduites sur les prélèvements humains sont réalisées en collaboration avec les services cliniques d’urologie, de pathologie et de biochimie des CHU de Clermont-Ferrand et de Nîmes.
En complément de ce projet central de l’équipe, nous sommes également impliqués dans deux projets qui visent à :
- déterminer la nature des gènes et des mécanismes dont l’expression et l’activité sont modifiés dans la prostate après une courte exposition des jeunes mâles en développement à des perturbateurs endocriniens de type DES.
- déterminer la nature des cibles cellulaires d’un groupe de molécules à effet anti-prolifératifs et pro-apoptotiques appartenant à la famille des métallo-carbènes et à optimiser leurs effets in vivo.

Last modified: 03/31/2014