Tabagisme et rupture des membranes fœtales: vers un mécanisme moléculaire

Tabagisme et rupture des membranes fœtales: vers un mécanisme moléculaire

La cigarette est depuis longtemps reconnue comme un ennemi lors de la grossesse et ce  pour de nombreuses raisons. Par exemple, il s’agit d’un facteur de risque important de rupture prématurée des membranes fœtales (RPM), pathologie responsable d’un tiers des naissances prématurées dans le monde, soit environ 5 millions de bébés affectés par an.

Dans sa derniére étude, publiée dans International Journal of Molecular Sciences (Choltus et al., 2021), l'équipe « Approches translationnelles des lésions épithéliales et de leur réparation » propose un mécanisme moléculaire permettant d’expliquer comment le tabagisme maternel accélère et accentue un processus physiologique et fragilise précocement les membranes fœtales, qui vont rompre avant terme. 

En effet, de nombreux mécanismes cellulaires (apoptose, sénescence, stress oxydant, dégradation de la matrice extracellulaire (MEC), inflammation, …) s’installent progressivement au sein des membranes fœtales provoquant leur amincissement général et la création physiologique de la future zone de rupture programmée. Un emballement d’un ou de plusieurs de ces mécanismes va aboutir à une rupture anormalement prématurée.

Grâce à la collaboration avec le service d’obstétrique (Pr. Gallot) du CHU d’Estaing, nous avons pu mener ces travaux sur des échantillons de membranes fœtales humaines obtenues par césarienne (donc avant la mise en place du travail). Avec l’utilisation d’un condensé de fumée de cigarette (CSC), nous avons révélé que l’exposition aux composés de la fumée de cigarette engendre la libération, par les cellules épithéliales amniotiques, d’High Mobility Group Box1 (HMGB1). Il s’agit d’une protéine constitutive de la chromatine mais qui lorsqu’elle est relarguée, est reconnue comme un signal de danger : un DAMP (Damage-Associated Molecular Pattern). Les DAMPs sont reconnus par une vaste famille de récepteurs, les PRR (Pattern-Recognition Receptors), qui vont induire une réponse inflammatoire dite stérile, parmi eux : RAGE (récepteur aux produits de glycation avancée). L’an dernier (Choltus et al., Frontiers in Physiology, 2020), nous avions démontré sa surexpression au sein de la zone de rupture physiologique au niveau amniotique. Dans cette nouvelle étude, nous démontrons que la réponse inflammatoire (activation de la voie de signalisation NFκB et sécrétion des interleukines pro-inflammatoires IL6, IL8 et IL1β) induite par le CSC au niveau des cellules épithéliales amniotiques est dépendante de RAGE. Par ailleurs, nous révélons aussi l’implication de RAGE dans l’induction par le CSC de l’expression de la métalloprotéase MMP9 et de l’activité gélatinase, mécanisme décrit également dans la fragilisation physiologique des membranes fœtales. Il apparaît donc que la cigarette fragilise les membranes fœtales en exacerbant des mécanismes physiologiques : inflammation et dégradation de la MEC. 

 

Figure 6: Maternal tabagism model of negative consequences on amniotic cells by the induction of RAGE-dependent sterile inflammation and gelatinase activity. Sterile inflammation is a key phenomenon of FM weakening, not only in physiological rupture, but also in pPROM. Exposure to tobacco during pregnancy is a well-known risk factor of pPROM. We demonstrated here that CSC induces an in vitro HMGB1 release by the amnion, a well-known danger signal. Then, this alarmin, a major ligand of RAGE, can induce a pro-inflammatory response (NF-κB activation and cytokine production) through the RAGE pathway in amniotic epithelial cells, which suggests the essential role of RAGE in FM rupture and pPROM.

Last modified: 09/14/2021